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老年衰弱（簡稱“衰弱”）是一種現代老年綜合征，是指老年人生理儲備下降，導致機體易損性增加、抗應激能力下降的一種非特異性狀態，這一狀態增加了老年人跌倒、住院、失能甚至死亡等不良臨床事件的風險。隨著全球老年人數量的快速增長，衰弱已成為老年人群主要的公共衛生問題，是老年醫學研究的熱點之一。衰弱是一個動態發展的過程，可以逆轉，也可以進一步惡化。研究表明，早期及時對衰弱進行恰當的干預，可以減少衰弱患者發生失能，降低醫療費用及照護負擔[1]。
圖1 衰老衰弱及其病理生理學
衰弱的患病率因其定義、評估工具、人群等不同，各研究報道不盡相同。2018年一項納入47個原始研究的系統評價報告顯示，在中等收入國家，社區60歲以上老人中，衰弱的患病率為3.9％-51.4％，衰弱前期患病率為13.4％-71.6％，加權后的衰弱患病率為17.4％，衰弱前期患病率49.3％。一項中國老年衰弱患病率的系統評價（共納入29個原始研究）顯示[2]，中國老年社區人群衰弱患病率為12.8％，醫院人群衰弱患病率為22.6％，養老機構人群衰弱患病率為44.3％，其患病率隨增齡而增加，女性高于男性。
目前衰弱的發病機制并不十分清楚，由于衰弱與衰老緊密相關，許多與衰弱發生發展相關的機制與衰老相似。衰弱的發生發展并不是由單一因素導致，而是由多種內外環境因素共同作用引起，包括慢性炎癥反應、內源性干細胞衰老及耗竭、DNA損傷、激素失調、代謝下降、蛋白質合成與分解失衡、表觀遺傳因素以及環境等因素，這些因素相互作用，從而導致衰弱[3]。衰弱發生發展的危險因素包括社會人口學（如高齡、女性、低教育水平、低社會經濟學地位、獨居、孤獨感等），臨床或疾病因素（如慢性疾病、多病共存、肥胖、認知功能受損、抑郁、多藥應用等），生活方式（如軀體活動少、蛋白質攝人不足、吸煙、過量的酒精攝入等），生物學因素（如炎癥狀態、內分泌因素、微量元素缺乏等）等。
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衰弱目前的干預手段有限且缺乏特異性、針對性的治療方法，主要集中在運動（包括抗阻運動、有氧運動、平衡及協調運動等）、營養補充以及多學科干預。盡管運動被報道能改善衰弱老人的步速、肌肉力量、軀體功能等，但證據確定性非常低，運動方案的最佳組合尚不清楚，研究運動的類型、頻率、強度和持續時間存在很大的差異，仍然需要大量的證據來確定其有效性。此外，最近的一項薈萃分析顯示營養補充能改善衰弱的軀體功能和肌肉力量，但這項研究僅納入了3項小型的臨床研究，其證據確定性可能被夸大，仍然需要更多優質且規模較大的臨床研究來證實[4]。目前沒有足夠的證據證明激素補充治療、認知訓練等對改善衰弱有效，而干預衰弱的藥物相應的證據很少。
圖2 間充質干細胞對衰老的大腦的神經保護作用
MSCs是成體干細胞的一種，具有自我更新和多向分化能力，是再生醫學細胞治療的重要來源。因其可以從廣泛的組織，如臍帶、骨髓、脂肪、子宮內膜及經血等獲得，且不涉及復雜的倫理問題，MSCs是目前臨床試驗中最受歡迎的一種干細胞類型。MSCs具有抗炎、抗凋亡、神經保護、血管生成、調節免疫等眾多功能，這為其在疾病治療方面提供了廣闊的領域。MSCs發揮這些功能的方式可以歸為以下3類[5]：（1）通過分泌細胞因子包括神經營養因子、抗炎因子、血管生長因子等促進組織修復，發揮抗凋亡、抗炎、抗纖維化作用；（2）通過自身分化成組織細胞修復組織、促進組織更新；（3）刺激內源性干細胞的活化與分化。
圖3 間充質干細胞的心臟保護作用
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美國一項治療老年衰弱的臨床研究（NCT02065245）采用靜脈輸注異體骨髓來源的MSCs治療衰弱，探索和驗證其安全性和有效性[6]。I期臨床試驗共招募15人，分為3組（每組5人），分別接受2×107個、10×107個、20×107個MSCs移植治療，結果表明，移植后6個月內均未出現嚴重不良事件及明顯的供體特異性免疫反應。所有治療組6 min步行距離在移植后3個月和6個月顯著改善，TNF-α在移植后6個月均顯著下降；而且除了TNF-α，10×107劑量組在所有功能和結局指標方面表現出最佳的治療效果。Ⅱ期臨床試驗共納入30例衰弱患者，分別接受10×107個、20×107個MSCs移植治療和安慰劑治療，結果表明，治療1個月內，沒有出現與治療相關的不良反應，10×107劑量組表現出更好的軀體功能改善，其6 min步行測試、短期體能測試及1 s用力呼氣量等顯著改善，且女性性生活質量也有提高，血清TNF-α水平下降；而10×107和20×107劑量組免疫功能和B細胞內TNF-α水平都得到改善，早期和晚期活化的T細胞也顯著下降。
圖4 間充質干細胞對肌肉的保護作用
目前臨床前及臨床研究均表明，MSCs治療衰弱是安全的并且有一定有效性，這為衰弱的干預帶來了很好的前景，但仍存在眾多挑戰及證據空白。首先，可能由于缺乏合適的衰弱動物模型，目前MSCs治療衰弱的臨床前動物研究缺乏，支持證據主要源于衰老相關疾病、肌少癥等臨床前研究；其次，MSCs治療衰弱的具體作用機制仍不明確，仍需補充MSCs治療衰弱的動物實驗研究，以更好地證明其安全性、有效性及可能作用機制。最后，目前僅有一項來源于美國、已完成且公開發表的MSCs治療衰弱的臨床研究，盡管其結果證明MSCs是安全并且可以改善衰弱的相關癥狀，但是樣本量少，結果也有讓人疑惑之處（無劑量反應關系），而目前還沒有關于MSCs治療中國衰弱人群的研究[7]。因此，需要在不同國家及不同人群開展更大規模、更多樣本量的臨床究，以探索和驗證MSCs治療衰弱的最佳用藥劑量、頻率等。
參考文獻
[1] Clegg A, Young J, Iliffe S, Rikkert MO, Rockwood K. Frailty in elderly people. Lancet. 2013 Mar 2;381(9868):752-62. doi: 10.1016/S0140-6736(12)62167-9. Epub 2013 Feb 8. Erratum in: Lancet. 2013 Oct 19;382(9901):1328. PMID: 23395245; PMCID: PMC4098658.
[2] Bisset ES, Howlett SE. The biology of frailty in humans and animals: Understanding frailty and promoting translation. Aging Med (Milton). 2019 Mar 27;2(1):27-34. doi: 10.1002/agm2.12058. Erratum in: Aging Med (Milton). 2019 Jun 20;2(2):121. PMID: 31942510; PMCID: PMC6880675.
[3] Banga S, Heinze-Milne SD, Howlett SE. Rodent models of frailty and their application in preclinical research. Mech Ageing Dev. 2019 Apr;179:1-10. doi: 10.1016/j.mad.2019.01.008. Epub 2019 Jan 28. PMID: 30703384.
[4] Ward DD, Ranson JM, Wallace LMK, Llewellyn DJ, Rockwood K. Frailty, lifestyle, genetics and dementia risk. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022 Apr;93(4):343-350. doi: 10.1136/jnnp-2021-327396. Epub 2021 Dec 21. PMID: 34933996; PMCID: PMC8921595.
[5] Sun XL, Hao QK, Tang RJ, Xiao C, Ge ML, Dong BR. Frailty and Rejuvenation with Stem Cells: Therapeutic Opportunities and Clinical Challenges. Rejuvenation Res. 2019 Dec;22(6):484-497. doi: 10.1089/rej.2017.2048. Epub 2019 Mar 21. PMID: 30693831; PMCID: PMC6919243.
[6] Zhu Y, Ge J, Huang C, Liu H, Jiang H. Application of mesenchymal stem cell therapy for aging frailty: from mechanisms to therapeutics. Theranostics. 2021 Mar 31;11(12):5675-5685. doi: 10.7150/thno.46436. PMID: 33897874; PMCID: PMC8058725.
[7] Lv X, Niu H. Mesenchymal Stem Cell Transplantation for the Treatment of Cognitive Frailty. J Nutr Health Aging. 2021;25(6):795-801. doi: 10.1007/s12603-021-1632-4. PMID: 34179936.
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