隨著全球糖尿病患病率和發病率的與日俱增，糖尿病腎病成為終末期腎病和腎臟透析的主要原因之一。糖尿病腎病的發病過程與腎臟血流動力學異常、糖脂代謝紊亂、免疫炎癥反應、氧化應激、腎臟細胞自噬異常、遺傳和表觀遺傳因素等病理生理機制相關。糖尿病腎病早期即出現腎臟血流動力學異常，表現為腎小球高灌注和高濾過，腎血流量和腎小球濾過率升高。高血糖作為糖尿病腎病發生發展的重要因素，一方面能夠加劇葡萄糖氧化，促使線粒體產生過多的活性氧和促進細胞凋亡；另一方面，過量的葡萄糖能夠通過多元醇途徑進一步加劇氧化應激，還能與游離氨基酸或組織蛋白結合并生成不可逆的晚期糖基化終末產物，對腎臟組織造成損傷。除糖代謝紊亂外，在2型糖尿病研究中還發現血清膽固醇水平是糖尿病腎病發展的獨立危險因素，證明脂代謝紊亂也參與了糖尿病腎病的發病過程。此外，有研究證實，糖尿病腎病的發生發展還與全身和腎臟局部炎癥有關，巨噬細胞、肥大細胞和T 細胞等炎癥細胞參與其中。大量研究表明，巨噬細胞浸潤腎臟組織是慢性腎臟疾病發生發展過程中的顯著特征，與腎小球濾過率下降、腎小球硬化、蛋白尿增加、血肌酐上升以及腎間質纖維化等病理改變密切相關。氧化應激作為參與糖尿病腎病發生發展過程中的重要因素之一，其驅動因素包括NADPH 氧化酶、線粒體活性氧生成、內皮型一氧化氮合酶和脂氧合酶等。自噬則是通過溶酶體降解細胞毒蛋白聚集體和受損的細胞器并回收線粒體能量的過程，有報道指出，腎臟細胞（尤其是足細胞和腎小管上皮細胞）的自噬功能受損，參與了各種腎臟疾病的發病過程。此外，針對糖尿病腎病的全基因組研究只發現了一些潛在的基因、位點和單核苷酸多態性。相比之下，越來越多的研究證實表觀遺傳學與糖尿病腎病之間存在密切聯系，包括DNA 和染色質修飾、miRNAs 和lncRNAs等。組蛋白賴氨酸甲基轉移酶、組蛋白翻譯后修飾、DNA甲基化以及多種miRNAs、lncRNAs 參與了糖尿病腎病相關的纖維化和炎癥基因的表達過程[1]。
圖1 糖尿病和腎臟疾病之間的聯系
目前針對糖尿病腎病的治療措施主要是在生活方式干預的基礎上控制高血糖、高血壓和調節血脂異常等。生活方式干預主要包括戒煙、限制鈉的攝入及
適當運動，對于肥胖患者還應適當減輕體質量。研究證實，將2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白控制在7.0%左右能夠減少糖尿病微血管并發癥的發生[2]。根據中華醫學會糖尿病學分會的最新指南建議，糖尿病腎病患者的目標血壓應小于130/80 mmHg，詳細目標則需依據個體化來制定。臨床上推薦的降壓藥物主要為腎素- 血管緊張素-醛固酮系統阻斷劑，如血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、腎素抑制劑和鹽皮質激素拮抗劑。血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑在腎臟保護方面的臨床療效有限，可能與其產生的不完全腎素-血管緊張素-醛固酮系統阻斷相關。此外，腎臟病臨床實踐指南推薦糖尿病腎病患者接受他汀類藥物治療來減少發生動脈粥樣硬化事件的風險[3]。
間充質干細胞是具有自我更新能力和多向分化潛能的多能干細胞，最早從骨髓中分離出來，現如今已經能夠從多種組織中分離出來，包括脂肪組織、臍帶、胎盤、皮膚、脫落牙齒的根部和其他實體器官等。間充質干細胞因其安全易獲取，免疫原性低，又不涉及重大倫理問題，而被認為是用于干細胞治療的安全有效的細胞來源。臨床前研究證實，間充質干細胞能夠發揮多種治療效果，包括促進血管生成、防止細胞凋亡、抑制炎癥和調節細胞外基質動力學等，從而改善組織微環境和促進組織再生[4]。
鑒于間充質干細胞在臨床前研究中發揮了多重治療作用，目前全世界正進行著數以百計的臨床試驗，以探討單獨使用或聯合其他藥物治療各種疾病的安全性和臨床療效[5]。這些臨床試驗涵蓋了如下領域：①整形外科，如顱面部創傷；②退行性疾病，如肌萎縮側索硬化癥、青光眼、黃斑變性等；③自身免疫性疾病，如骨關節炎、類風濕性關節炎、多發性硬化、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、1型糖尿病和系統性紅斑狼瘡等；④肺部炎癥性疾病，如急性呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾病和新型冠狀病毒肺炎等；⑤同種異體移植免疫排斥反應，如移植物抗宿主病、實體器官排斥反應；⑥其他疾病，如成骨不全、缺血性心肌病、急性腎損傷和肝硬化等。大多數臨床研究都注冊于美國國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH) 數據庫中(https://clinicaltrials.gov/)，并在世界各地（主要為中國、歐盟和美國）的醫學院校和生物醫學機構中開展。然而大多數臨床研究都處于第1 階段或第2 階段，晚期階段的臨床研究開展較少。現有臨床研究結果已經證實，應用自體或異體間充質干細胞治療疾病均具備較高的安全性，并且取得了初步的治療效果。然而，在臨床應用中還需要依據間充質干細胞的特性，更好地協調生產、運輸和使用等過程。盡管現階段還存在一些亟待解決的問題，間充質干細胞依然是組織修復和疾病治療領域的新希望[6]。
近年來開展了大量的臨床試驗，以評估間充質干細胞治療慢性腎臟疾病、急性腎損傷和腎移植等多種腎臟疾病的安全性、可行性和有效性。一項針對常染色體顯性遺傳性多囊腎病的臨床研究(NCT02166489) 證實靜脈輸注間充質干細胞具有安全性和耐受性，療效評估則需進一步開展隨機對照試驗。間充質前體細胞也是具有自我更新能力并能分化為間充質細胞的多能細胞，與間充質干細胞的特征高度相似。在一項多中心、雙盲的隨機對照臨床試驗(NCT01843387) 中，2型糖尿病合并晚期糖尿病腎病的患者被隨機分為安慰劑組、低劑量組(150×106) 和高劑量組(300×106)，低劑量與高劑量組患者經單次異體間充質前體細胞移植治療后12周，腎小球濾過率下降程度顯著降低，但尿蛋白、尿蛋白/肌酐、肌酐清除率、血脂、糖化血紅蛋白和血壓等與安慰劑組相比差異無顯著性意義。此外，一項采用間充質干細胞治療2 型糖尿病腎病的臨床試驗(NCT02585622) 已于2017年啟動，該研究將評估間充質干細胞對糖尿病腎病患者腎小球濾過率、尿蛋白/ 肌酐、尿蛋白排泄、血糖、血脂和血壓等指標的影響，該項臨床試驗將于2020 年12月結束[7]。
盡管眾多研究表明間充質干細胞對糖尿病腎病具有腎臟保護作用，但相關研究主要停留在實驗室階段。在間充質干細胞被用作臨床藥物之前還有許多問題亟待解決：①間充質干細胞的批量生產、儲存和運輸；②間充質干細胞在人體內治療效果的評估；③間充質干細胞的注射方式、劑量和療程；④間充質干細胞治療糖尿病腎病的作用機制的深入探討。應用間充質干細胞治療糖尿病腎病的研究目前仍處于起步階段，迫切需要進一步探索間充質干細胞的功能特點并提高治療效果，為糖尿病腎病及其他慢性腎臟疾病的治療提供更多的理論指導。
參考文獻
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Diabetic Nephropathy Via the Paracrine Effect of Renal Trophic Factors Including Exosomes. Sci Rep. 2016; 6: 34842.
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