糖尿病是一種臨床常見的以高血糖為特征的代謝性疾病，其多由于胰島β 細胞被大量破壞，造成胰島素分泌嚴重缺乏，患者易出現眼、腎、心臟、血管、神經等慢性損害或功能障礙，對生活質量造成嚴重影響[1]。隨著醫療技術的不斷進步，該病的治療方法從傳統的降糖藥、胰島素治療，逐漸發展到胃轉流手術、胰島移植或胰腺移植手術，乃至目前日益成熟的干細胞移植手術等。間充質干細胞是一種來源于脂肪、骨髓和臍帶等組織的非特異性細胞，主要特征為高度增殖性、自我更新性，具有多向分化的潛能，可以在增殖的過程中分化為特定的功能細胞，從而開辟了糖尿病治療的新途徑。
1. 治療糖尿病的干細胞類型
1.1 胚胎干細胞
胚胎干細胞來源于受精卵發育成囊胚時的內層細胞團，可以分化為人體內所有組織。有研究證實，胚胎干細胞通過體外定向誘導，能成功分化成為β胰島素細胞，植入到小鼠體內后1周就能使血糖明顯下降，而且維持時間在12周以上[2]。但是，使用人類的胚胎干細胞進行研究，目前爭議主要在免疫排斥、醫學倫理學方面，因此該項研究無法繼續深入進行，甚至有些國家明令禁止。
1.2 骨髓干細胞
骨髓干細胞的主要成分為造血干細胞、骨髓間充質干細胞，其中骨髓間充質干細胞是中胚層發育早期的細胞，具有和胚胎干細胞一樣的多向分化潛能，可以轉化為多種組織細胞；而且該細胞的免疫原性比較低、組織來源比較豐富，有效避免了免疫排斥、醫學倫理學的限制。有研究認為，骨髓干細胞可以向糖尿病大鼠的胰腺部位遷移，并在特定環境下分化為胰島素分泌細胞，促進內源性β細胞團再生，產生胰島素，重新建立內源性胰島素的分泌功能，從而治療糖尿病[3]。
1.3 臍帶間充質干細胞
臍帶血是靠近胎兒的胎盤一側血管、臍帶中的血液，除含有血液正常的成分
外，還含有豐富的祖細胞、干細胞。其中，臍帶間充質干細胞的形態、特征和性質與骨髓干細胞非常地相似，也可以轉化為胰島素樣細胞等各種組織細胞[4]。但臍帶間充質干細胞相較于骨髓干細胞來說，胰島素分泌細胞分化能力更為強大，來源更為穩定，而且臍帶干細胞表面抗原性非常弱，受體免疫系統無法識別，臨床使用時基本上可以忽略配型問題。臍帶血作為一種新型的干細胞來源，與其他干細胞的來源相比，更容易采集、存儲，而且抗原性較小，受到病毒或癌細胞污染的可能性較低等優點，成為臨床研究的重點。
2. 臍帶間充質干細胞介入治療的機制
糖尿病發病的主要原因是胰島β細胞數量降低、胰島素分泌功能缺陷。利用干細胞的多向分化、增殖能力，在一定條件下分化為胰島β細胞，重新建立內源性胰島素的分泌功能，使血糖恢復正常。在糖尿病的各種并發癥中，同樣可以利用其上述功能，在不同的部位、器官中分化為不同的組織細胞，如視網膜神經細胞、血管表皮細胞、心肌細胞或者內皮細胞等，可以更好地對糖尿病帶給機體的傷害進行修復。同時，臍帶間充質干細胞還具有免疫調節作用，可以抑制抗原遞呈細胞成熟、反應性T淋巴細胞增殖，恢復胰島免疫的平衡[5]。
3. 臍帶間充質干細胞介入治療的應用
3.1 改善血糖水平
糖尿病是由于胰島素作用受損或者分泌缺陷引起的代謝異常性疾病，患者體內的胰島素水平下降，引起血糖升高，從而表現出各種癥狀。將臍帶間充質干細胞分離出來后，通過體外誘導或注入到人體胰腺組織中，可以使其分化為胰島樣細胞，并逐漸增殖，發育成熟，起到改善患者血糖水平的作用。研究表明，采取臍帶間充質干細胞移植治療的移植組大鼠治療后15 d時空腹血糖明顯低于糖尿病組，移植組45 d后大鼠的空腹血糖降低至正常水平，提示臍帶間充質干細胞可以有效改善血糖水平[6]。
3.2 調節免疫作用
臍帶間充質干細胞不僅可以分化為 胰島素樣細胞改善血糖，還具有調節免
疫的作用，使免疫調節因子、免疫細胞、補體或抗體發生改變，重新建立健康的免疫體系。研究表明[7]，臍帶間充質干細胞可以通過間接接觸、釋放免疫抑制分子調節機體的免疫反應，還可通過誘導免疫抑制調節性T細胞發揮作用。臍帶間充質干細胞對反應性T細胞增殖具有一定的抑制作用，可以減少其對胰島β細胞的破壞，從而增加調節性T細胞的數量，使其更好地調節患者的免疫功能。還有研究證實，臍帶間充質干細胞和經其誘導后生成的胰島樣細胞都沒有與抑制排斥相關的細胞表面的標記物，提示臍帶間充質干細胞誘導之前、之后都屬于低免疫原性細胞，將其注入人體內后不會發生免疫排斥，治療副作用較小，患者無需長期服用抗排斥藥物。
3.3 緩解糖尿病并發癥
隨著糖尿病病程的不斷進展，患者可出現相關并發癥，主要有視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病下肢血管病變和心臟疾病等。 隨著醫學研究的發展，臍帶間充質干細胞對糖尿病引起的多種并發癥均有治療作用。有研究證實，經尾靜脈注射臍帶間充質干細胞可以通過提高緊密連接蛋白、降低視網膜中炎癥因子的水平，減少糖尿病大鼠血-視網膜屏障的破壞，從而保護視網膜，預防糖尿病視網膜病變發生。另有研究發現[8]，臍帶間充質干細胞定位于糖尿病大鼠的腎臟時，可以減輕腎小球硬化程度、緩解腎小球基底膜增厚，使腎臟間質的纖維化程度得到有效改善；還能提高腎臟的自噬水平，從而更好地發揮腎臟保護功能，并延緩糖尿病腎病的病程。糖尿病足屬于糖尿病下肢血管病變中比較嚴重的疾病，患者可出現下肢組織破壞，一般治療效果欠佳。采取臍帶間充質干細胞介入治療主要通過干細胞在局部釋放細胞因子，有效促進血管的分化、再生和形成，待毛細血管生長到一定程度的時候，即可很好地改善患肢血液供應，逐漸緩解下肢缺血癥狀。 臍帶間充質干細胞除可以降低血糖外，還可以增加左心室的攝血分數，促進心肌細胞的再生，從而提高心臟收縮功能，降低糖尿病性心臟病患者發生心肌梗死的概率。
目前雖然對于臍帶間充質干細胞的研究進展比較大，但對其尚無非常完善的分離、培養方案，培養成功率比較低，仍需長期、大量的研究支持。仍缺乏對臍帶間充質干細胞到達胰腺定居、分化的細胞數量進行定量研究；對該細胞植入后是否會分化為腫瘤細胞這一問題仍需要進一步的研究證實。由于臍帶間充質干細胞介入治療屬于新興的治療方法，其長期安全性評價還需要更長的時間來完善， 希望隨著醫學技術的逐漸進步，臍帶間充質干細胞的臨床應用越來越廣泛。
參考文獻
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